История медицины — это не только подвиги героических ученых и врачей, чьи открытия спасают миллионы жизней. Борьба за власть, экономическая конкуренция, геополитические интересы играют не менее важную роль. Яркое тому свидетельство — история пенициллина. После 1945 года антибиотик помогал США добиваться мирового господства. Американцы дарили препарат, строили опытные цеха в рамках плана Маршалла, продавали лицензии на новые фармацевтические технологии, и все это либо приносило им прибыль, либо создавало репутацию «благодетелей человечества». О том, как небольшая европейская фирма бросила вызов США и как ей удалось отбить у сверхдержавы половину европейских рынков, вместе с итальянским историком Даньеле Коццоли рассказывает «Лента.ру».
«Манхэттенский проект» от медицины
Антибактериальные свойства плесени Penicillium notatum обнаружил шотландский бактериолог Александр Флеминг (Alexander Fleming) в 1928 году: грибок случайно попал в одну из чашек, где ученый культивировал золотистых стафилококков, и убил болезнетворные бактерии. Однако до определения свойств плесени, выделения из нее медицинского препарата и успешного испытания его на людях прошло целых десять лет. Дело ускорили война и ожидание немецкого вторжения: Говард Флори (Howard Florey) и Эрнст Борис Чейн (Ernst Boris Chain) из Оксфорда вывезли свой препарат на анализ в США контрабандным способом, пропитав им подкладку своих пиджаков. Они-то и получили из плесени порошок, пригодный для длительного хранения. Первые инъекции нового лекарства были сделаны 12 февраля 1941 года больному септицемией.
В декабре, спустя десять дней после японской атаки на Перл-Харбор, Ванневар Буш (Vannevar Bush), советник Рузвельта по науке, собрал на правительственном совещании представителей четырех гигантов фармацевтической индустрии — Merck & Co, Pfizer, Squibb и Lederle. Промышленники пообещали делиться информацией и сотрудничать с государством — в результате не только ускорился ход исследований, но и была снята конкуренция, накал которой и так снизился из-за войны, отсекшей немецких производителей лекарств от американского рынка. А государство построило пенициллиновые фабрики и профинансировало проект по химическому синтезу лекарства.
Промышленное производство пенициллина сразу же столкнулось с множеством проблем. Важнейшей было брожение: из-за аэробной природы плесени ей необходима большая площадь поверхности питательной среды. Работая над лекарством, Говарду Флори не удалось найти поддержки ни у государства, ни у британских фармацевтических фирм.
Зато он получил грант от Фонда Рокфеллера и уехал в США в ведущий центр по изучению брожения (Северная региональная лаборатория в Пеории, штат Иллинойс). Там Флори открыл наиболее эффективную на тот момент бродильную среду — кукурузный сироп. Вскоре в компании Pfizer разработали новую технологию глубинного брожения — в вертикальных реакторах (баках) с механическим перемешиванием.
Однако фирмы отнюдь не спешили строить фабрики с реакторами. Чтобы научиться работе с таким оборудованием, требовалась специальная подготовка, но самое главное — все были уверены, что через несколько лет получится синтезировать искусственный пенициллин и фабрики придется закрыть. Синтетический антибиотик появится лишь в 1960 году.
В военные годы США выделили на технологию пенициллина столько ресурсов, сколько не могло позволить себе ни одно государство мира. Пенициллиновый проект уже тогда сравнивали с Манхэттенским. В июне 1943 года в США произвели 0,4 миллиарда единиц лекарства, в декабре — 9,2 миллиарда, в марте 1944-го — уже 40 миллиардов! И все это благодаря глубинному брожению: в Великобритании, пользовавшейся старым методом, выработка еле доходила до 10 миллиардов единиц. Причем, в отличие от разработки атомной бомбы, федеральные власти осуществляли общее руководство исследованиями, но не занимались технологией и производством лекарства непосредственно — главную роль играли фармацевтические корпорации.
К 1945 году провал проекта синтетического антибиотика заставил США и Великобританию заключить соглашение о патентах на пенициллин. Фирмам предоставлялись патенты различного уровня, в зависимости от их вклада в исследования. В первый список попала только Merck: она удостоилась неисключительной безвозмездной лицензии на использование любого патента в любых целях. Второй список (где оказалась, например, британская ICI) давал уже исключительную лицензию: применять полученные технологии только в производстве пенициллина.
Правительственный контроль над патентами позволил администрации Трумэна использовать чудо-лекарство как инструмент внешней политики. Уже в 1945 году приняли решение подарить Италии и нескольким восточноевропейским фабрикам экспериментальные заводы по производству пенициллина — с условием, что продукция не попадет на рынок и не будет экспортироваться. Это помогло совместить геополитические цели США («очаровать» Европу) с деловыми интересами американских фирм: антибиотик бесплатно выдавался больницам (как дар американского правительства), что не вредило частному капиталу.
«Пенициллин лечит от гонореи за четыре часа» — плакат, обращенный к солдатам армии США
Фото: Splintercellguy / Wikipedia
Европа: разруха и подчинение
В годы Второй мировой войны серьезно работала с пенициллином только Германия, оккупировавшая большую часть Европы. Четыре фармацевтических гиганта (I.G. Farben-Hoerst, Schering AG, Merck AG и Институт биохимии имени кайзера Вильгельма) пытались пойти по американскому пути. Но план государственного пенициллинового проекта был подготовлен слишком поздно, в 1944 году. Да и правительство рейха не давало частному бизнесу никаких особых гарантий: в итоге тот почти не вложился в проект и предпочел сконцентрировать усилия на химическом синтезе и сульфамидах. Свою роль тут сыграл и недостаток биотехнологического опыта, а также дефицит кукурузного сиропа.
Пенициллин на чашках Петри
Фото: Keystone Features / Getty Images
В итоге в 1946 году все пошли к американцам: Hoechst приобрела ноу-хау по биотехнологии у Merck & Co, а Bayer (наряду с французскими гигантами Rhone-Poulenc и Roussel) купила американские патенты. И причиной тому было не «низкопоклонство перед Западом», а вполне конкретные расчеты. На рынке все равно придется конкурировать с американским пенициллином, а разрабатывать с нуля национальную биотехнологию означало бы потерять драгоценное время: проще купить ноу-хау за океаном. Хотя итальянское, французское и британское правительства хотели получить свои, национальные, антибиотики, по разным причинам их послевоенные проекты реализованы не были — слишком сильно различались позиции политиков, военных, ученых и частного бизнеса.
Но неожиданного успеха в борьбе с американским господством добились малые страны Европы: даже без поддержки государства уникальное стечение обстоятельств помогло фирмам из Нидерландов, Австрии и Швеции выйти на рынок.
В других малых странах послевоенной Европы изобретали свои уникальные рецепты противодействия американской монополии.
Так, голландская Nederlandsche Gist-en Spiritusfabriek (NG&SF) до войны вообще не имела отношения к фармацевтике: она выпускала дрожжи. Но там работал микробиолог, обучавшийся в дельфтской лаборатории Альберта Клейвера, ведущего эксперта по глубинному брожению. В 1943 году рейхсминистр вооружений Альберт Шпеер объявил спирт предметом роскоши: фирма не смогла получать это сырье, и производство дрожжей остановилось. Чтобы ферментаторы не стояли без дела, в NG&SF решили пойти на риск и переключиться на пенициллин, контактируя с Клейвером и получая штаммы плесени из Хранилища грибов и водорослей при местной академии наук. К концу войны NG&SF накопила необходимый опыт и ресурсы для изготовления антибиотика, и уже в 1949 году начала его экспортировать.
Австрийской Biochemie (в 1960-х ее приобрела швейцарская Sandoz) посчастливилось благодаря работавшему в Праге немецкому микробиологу Конраду Бернхаузеру. В 1946 году его коллега убедил австрийских пивоваров отдать один из своих заводов на нужды фармацевтики. Штаммы гриба Biochemie получила из Франции вследствие доброжелательного отношения оккупационной администрации к новому проекту. Через пять лет ученые фирмы создали кислотостойкий пенициллин — лекарство можно было принимать внутрь, а Biochemie стала ведущим производителем антибиотиков.
Самая удивительная история произошла с датской компанией Løvens Kemiske Fabrik — ныне транснациональной корпорацией LEO Pharma. В 1930-е годы, когда в ней работали 80 человек, она производила инсулин и гормональные препараты. В 1940 году фирму возглавил Кнут Абильдгор Эллинг (Knud Abildgaard Elling), который четко осознавал, что без выхода на международный рынок компания обречена на поглощение каким-нибудь гигантом.
В 1941 году в руки Абильдгора попал номер британского журнала The Lancet со статьей оксфордской группы — и бизнесмен сделал ставку на пенициллин. Флеминг когда-то разослал штаммы Penicillum notatum по разным университетам — попала плесень и в Копенгаген, к патологу Каю Йенсену, известному исследователю туберкулеза. Йенсен был знаком с Løven еще по работе с гормональными препаратами. В обмен на участие в разработке пенициллина фирма предоставила для опытов Йенсена все свои лаборатории. Опытный образец антибиотика испытали на животных во время эпидемии мастита у коров в датской глубинке.
Но Løven опиралась не только на местные кадры и ресурсы: сразу после окончания боевых действий Абильдгор вступил в переписку с ведущими экспертами по антибиотикам — Эрнстом Борисом Чейном, Зельманом Ваксманом (будущим изобретателем стрептомицина) и другими. Также он отправил директора своей фабрики Эйнара Кейдинга в турне по лабораториям и фирмам США и Британии — собирать информацию о новых технологиях.
Эти усилия не пропали даром: улучшив конструкцию экстрактора Подбельняка, Løven получила самый чистый антибиотик в мире. Большинство американских заводов изготавливало лекарство в пропорции 60 процентов пенициллина G к 40 процентам пенициллина K, тогда как в Дании добились стопроцентного пенициллина G. В сочетании с прокаином это лекарство можно было давать всего раз в сутки (обычный пенициллин приходилось принимать до трех раз).
Так Løven обрела небольшое конкурентное преимущество. Но медлить было нельзя. В апреле 1946 года Чейн, прибывший с лекциями в Копенгаген, донес до руководства фирмы, что техника поверхностного брожения уже неактуальна и Løven проигрывает американцам. Абильдгор сразу попросил Merck & Co продать ему патент на глубокое брожение — и получил ответ в духе «вас много, а я одна»:
«Ваш запрос будет рассмотрен в свете многих аналогичных предложений, поступивших к нам из-за границы… Стоит иметь в виду, что производственные мощности в США все еще расширяются, чтобы удовлетворить растущий внутренний спрос, а также планы по экспорту. Мы напишем вам еще раз, как только у нас появится возможность более тщательно изучить этот вопрос».
Лаборант готовит пенициллин (1940-е годы)
Фото: Imperial War Museums
Понимая, что в мире коммерции ему мало что светит, Абильдгор решил воспользоваться бескорыстностью и интернационализмом академической науки. Он списался с ведущим специалистом по ферментации Марвином Джонсоном (Marvin Johnson) и попросил у него совета по организации производства. Университет штата Висконсин в Мэдисоне бесплатно разослал по 150 лабораториям планеты облученные ультрафиолетом споры плесени, которые размножались гораздо быстрее исходных штаммов, и один из этих образцов попал в Løven. Абильдгор также скупал культуры гриба в Великобритании и США, а кукурузный сироп и другое сырье для брожения — у британских производителей алкоголя.
«Тихие датчане» на службе великих национальных проектов
В результате всех этих скоординированных мер датская фирма приготовилась к прыжку на европейский рынок. На руку Løven сыграла сама политизированность американского пенициллина: для США антибиотики были средством завоевать престиж, влияние и благодарность европейцев к сверхдержаве. Løven же воспользовалась национальной гордостью французов, итальянцев и испанцев: частная фирма могла тихо, не привлекая внимания, строить пенициллиновые фабрики, на церемониях открытия которых развевались государственные флаги и не присутствовали датские специалисты.
В Италии фармацевтическая промышленность была исключением на фоне либеральной политики низких тарифов — так правительство де Гаспери пыталось защитить этот стратегический сектор от конкуренции. Более того, власти вообще запретили импорт пенициллина из США — однако жалобы американских фирм заставили посольство США в Риме направить ноту в правительство. Кроме того, выданные до запрета разрешения на импорт лекарства продолжали действовать, да и нелегальный ввоз пенициллина продолжался до конца 1950-х. Так или иначе, де Гаспери слишком сильно зависел от американцев (благодаря которым к власти в стране не допускались пользовавшиеся огромной поддержкой избирателей коммунисты), чтобы форсировать проекты государственного пенициллина.
Фабрика Løvens Kemiske Fabrik
Фото: phosee.dk
Но еще в 1947 году Абильдгор договорился с графом Джованни Арменизе (Giovanni Armenise), создавшим в годы фашистской диктатуры целую бизнес-империю: добыча ртути, фармацевтика, фабрика зубной пасты, Национальный сельскохозяйственный банк, несколько газет. После падения Муссолини (именно он, кстати, удостоил бизнесмена графским титулом), Арменизе скрылся от уголовного преследования в Ватикане, откуда продолжал управлять своей империей. Построить фабрику по производству пенициллина граф хотел по политическим причинам — чтобы помочь возрождению Италии и заставить сограждан забыть о его фашистском прошлом.
В 1950 году де Гаспери торжественно открыл завод, с которого уже исчезли все датские инженеры и техники, строившие его три года и обучавшие местный персонал. Во всех газетах подчеркивали, что это исключительно итальянский завод, не получивший из плана Маршалла ни единого цента. Так де Гаспери тихо передал частному бизнесу задачу по созданию национальных антибиотиков, избавив правительство от конфликтов с США.
В Испанию датчане постучались в 1947 году с далеко идущими планами: отсюда они собирались экспортировать пенициллин в Южную Америку, опережая там американские фирмы. Однако тяжелое экономическое положение и, в частности, дефицит валютных резервов заставили Франко ввести политику автаркии (экономической самодостаточности). В частности, любой иностранной фирме нужно было создавать совместное предприятие с местными промышленниками, а также подавать заявку в профильное министерство.
Ампулы с пенициллином (1943 год)
Фото: Daily Herald Archive / NMeM / Global Look
И власти не спешили: лицензионные выплаты и приобретение оборудования за доллары их явно занимали больше, чем потребность испанцев в антибиотиках. В итоге, несмотря на связи в министерстве общественных работ и благосклонность эксперта-микробиолога Флоренсио Бустинса (Florencio Bustinza), давшего Løven лучшую оценку по сравнению с конкурентами, в 1949 году правительство выбрало проект все той же американской Merck & Co. Абильдгор не унывал, и уже в 1953-м вместе со своими испанскими партнерами построил фабрику в Памплоне. Как и в Италии, на церемонии открытия не было датчан, а сам завод назвали триумфом национальной политики автаркии.
Наука и политика
История пенициллина в послевоенной Европе показывает, насколько фармацевтика и медицина далеки от чистого альтруизма. Конечно, бывают и такие сюжеты — например, судьба артемисинина, лекарства от малярии, созданного в Китае для помощи коммунистическому Вьетнаму — к 1980-м годам оно проникло на Запад, став основным компонентом антималярийной терапии. Именно за артемисинин присудили Нобелевскую премию 2015 года (и урок, который этим решением хотел преподать Нобелевский комитет, вполне очевиден).
Но это скорее исключение: послевоенный опыт производства антибиотика, равно как и опыт создания пенициллина в нашей стране (с репрессиями, побегами на Запад и обманом спецслужб), подчеркивают важный факт: медицина и наука вообще неразрывно связаны с процессами «большой» истории.