Специалисты из Госпиталя Святого Иуды Фаддея в городе Мемфисе (США) раскрыли, что при болезни Альцгеймера происходит нарушение молекулярного механизма, отвечающего за правильную работу генов. В нейронах мышиной модели нейродегенеративного заболевания наблюдался дисфункция сплайсинга РНК, что вызывает повышенную возбудимость нейронов и прогрессирование когнитивных нарушений. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Aging.
Сплайсинг — это ключевой процесс созревания матричной РНК (мРНК), несущей генетическую информацию из ядра клетки к рибосомам, где происходит образования белка. Специфический фермент — ДНК-зависимая РНК-полимераза — использует последовательность ДНК в генах как шаблон для синтеза комплементарной ей цепочки мРНК, однако при этом в РНК остаются участки, не кодирующие белок (интроны). При сплайсинге интроны вырезаются, а кодирующие белок участки (экзоны) сшиваются друг с другом. При нарушении этого процесса в МРНК могут оставаться фрагменты интронов, либо удаляться фрагменты экзонов, в результате чего клетка может начать производить мутантную форму белка с токсическим эффектом.
Важную роль в сплайсинге играет РНК-белковый комплекс U1 snRNP. В предыдущих исследованиях было показано, что в клетках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера U1 snRNP образует нейрофибриллярные клубки, однако вклад этого комплекса в прогрессировании заболевания не был достаточно изучен. Проблемой стало то, что нельзя просто отключить гены, кодирующие белки этого комплекса, так как это приводит к гибели подопытного животного. Поэтому исследователи разработали новую мышиную модель болезни Альцгеймера N40K-Tg, у которой сплайсинг нарушен не из-за отключения гена, а из-за снижения уровня одного из важных белков комплекса — U1-70K.
Оказалось, что дисфункция сплайсинга ускоряет когнитивные нарушения у мышей. Дисфункция влияет на выработку синаптических белков, участвующих в передаче сигналов между нейронами. В результате у животных наблюдали избыточную возбудимость нервных клеток из-за снижения тормозной передачи сигналов, важной для нормальных когнитивных функций. Перевозбудимость, в свою очередь, способствовала гибели клеток.
Одним из признаков болезни Альцгеймера является наличие агрегатов белков β-амилоида и тау в головном мозге. Ученые не нашли свидетельств, указывающих на то, эффекты от белковых агрегатов и дисфункции сплайсинга каким-то образом взаимосвязаны. Вероятно, они независимы друг от друга, однако вместе они формируют картину, типичную для симптомов нейродегенеративного заболевания. По словам ученых, механизмы дисфункции сплайсинга могут служить потенциальной мишенью для препаратов, тормозящих прогрессирование болезни.